Indinavir 92

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Efavirenz più zidovudina e lamivudina, efavirenz più Indinavir, e Indinavir più zidovudina e lamivudina nel trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti adulti Sfondo Efavirenz è un inibitore non-nucleosidici della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). Abbiamo confrontato due regimi contenenti efavirenz, uno con un inibitore della proteasi e l'altra con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, con uno standard di regime di tre farmaci. Metodi I soggetti dello studio erano 450 pazienti che non erano stati precedentemente trattati con lamivudina o qualsiasi inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici-o inibitore della proteasi. In questo studio in aperto, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad uno di tre regimi: efavirenz (600 mg al giorno) più zidovudina (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno) l'indinavir inibitore della proteasi (800 mg ogni otto ore) più zidovudina e lamivudina o efavirenz più indinavir (1.000 mg ogni otto ore). Risultati repressione del plasmatici di HIV-1 RNA a livelli non rilevabili è stata raggiunta in più pazienti nel gruppo trattato con efavirenz più nucleosidico della trascrittasi inversa-inibitori rispetto al gruppo trattato con indinavir più nucleosidico della trascrittasi inversa-inibitori (70 per cento vs 48 per cento, P0.001 ). L'efficacia del regime di efavirenz più indinavir è risultata simile (53 per cento) a quella del regime di indinavir, zidovudina e lamivudina. conta delle cellule CD4 è aumentato in modo significativo con tutte le combinazioni (serie di aumenti, da 180 a 201 cellule per millimetro cubo). Altri pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nel gruppo trattato con indinavir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa rispetto al gruppo trattato con efavirenz e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (43 per cento vs 27 per cento, P0.005). Conclusioni Come terapia antiretrovirale in adulti HIV-1infected, la combinazione di efavirenz, zidovudina, lamivudina e ha una maggiore attività antivirale ed è meglio tollerato rispetto alla combinazione di indinavir, zidovudina e lamivudina. Media in questo articolo figura 3 percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per millilitro alla settimana 48, stratificati in base alla linea di base plasmatici di HIV-1 RNA livello. Figura 1 Percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie per millilitro, secondo un'analisi basata sul trattamento ricevuto (Pannello A) e l'intention to treat (pannello B). Articolo Attività L'avvento di nuovi agenti antiretrovirali, più in particolare gli inibitori della proteasi, ha generato una nuova speranza nella lotta contro il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). 1 L'uso di una combinazione di un inibitore della proteasi più due inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici è diminuita replicazione dell'HIV-1 a livelli molto bassi, rafforza il sistema immunitario, come misurato da aumenti nella conta delle cellule CD4 nonché di migliori risultati clinici. 2-4 L'entusiasmo per l'efficacia di questi regimi tre farmaci che contengono gli inibitori della proteasi definito altamente attiva la terapia antiretrovirale 5-7 è temperato da un po 'continua preoccupazione per il gran numero di pillole che devono essere presi ogni giorno, la frequenza di somministrazione, 8 , 9 interazioni tra farmaci, 10-12 interazioni con il cibo, 13 e gli eventi avversi. 14 Tali questioni, così come recenti prove degli effetti a lungo termine associati con questi regimi, tra cui la disregolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi 15, nonché la ridistribuzione del grasso 16,17 (la sindrome di lipodistrofia 18,19), hanno stimolato ulteriormente la ricerca di nuovi agenti e regimi. Gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa possono essere alternative agli inibitori della proteasi in terapia antiretrovirale altamente attiva. 20-22 Preoccupazione per la tossicità 23 e antivirale 24,25 potenza ha finora limitato l'uso di un inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici-in luogo di un inibitore della proteasi in combinazioni di tre farmaci. Gli studi in cui i regimi di due farmaci di nucleosidici della trascrittasi inversa-inibitori sono stati confrontati con i regimi tre farmaci di due nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori più un inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici-ha mostrato una maggiore efficacia del tre farmaci regimi 26-28 però, la generalizzabilità dei dati è limitato, in quanto i pazienti avevano bassi livelli di plasmatici di HIV-1 RNA alla linea di base e perché la risposta antivirale per il trattamento con un inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici-più zidovudina e didanosina non è stata sostenuta. 29 In uno studio randomizzato, in aperto, abbiamo confrontato due nuovi regimi contenenti il ​​non-nucleosidici della trascrittasi inversa inibitore efavirenz con la combinazione di indinavir inibitore della proteasi, zidovudina e lamivudina quanto riguarda la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antiretrovirale. I pazienti nello studio non erano stati precedentemente trattati con lamivudina o qualsiasi inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici-o inibitore della proteasi. Metodi Disegno dello studio e pazienti Questo studio randomizzato, in aperto, multicentrico hanno confrontato la combinazione di indinavir (Crixivan, Merck), zidovudina (Retrovir, Glaxo Wellcome), e lamivudina (Epivir, Glaxo Wellcome) sia con efavirenz (Sustiva, Dupont Pharmaceuticals) più zidovudina e lamivudina o efavirenz più indinavir. L'end point primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti con soppressione di plasmatici di HIV-1 RNA a livelli non rilevabili a 48 settimane, come determinato da un test di reverse-transcriptasepolymerase-reazione a catena quantitativa (Amplicor HIV-1 monitor, sistemi diagnostici Roche) con un limite di rilevabilità di 400 copie per millilitro. Misure di outcome secondari di efficacia includevano il cambiamento nella cellula CD4 dalla linea di base la percentuale di pazienti con soppressione di HIV-1 RNA a livelli non rilevabili secondo un dosaggio ultrasensibile (Roche) con un limite di rilevamento inferiore a 50 copie per millilitro lo sviluppo di una nuova sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) definente malattia e morte. Per determinare la sicurezza dei regimi, è stata valutata la frequenza e la gravità di nuovi eventi correlati al trattamento avversi (clinici o di laboratorio), l'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, e cambia da linea di base a caratteristiche cliniche e valori di laboratorio. I pazienti sono stati reclutati da 34 siti negli Stati Uniti, in Europa e in Canada. Dovevano essere età superiore a 13 anni di età, avere le prove di laboratorio di HIV-1, hanno una conta delle cellule CD4 superiore a 50 cellule per millimetro cubo, hanno una plasmatici di HIV-1 RNA di oltre 10.000 copie per millilitro, e non hanno alcuna precedente esposizione alla lamivudina o qualsiasi inibitore inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici o proteasi. I pazienti hanno ricevuto efavirenz in aperto (600 mg al giorno) più indinavir (1.000 mg ogni otto ore), efavirenz (600 mg al giorno) più zidovudina (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno), o indinavir (800 mg ogni otto ore) più zidovudina (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno). La dose più alta di indinavir compensa per il suo aumento del catabolismo in presenza di efavirenz. I pazienti per i quali un regime è stata inefficace o intollerabile non è stato consentito di passare ad un altro regime. Iscrizione e Iscrizione monitoraggio ha avuto inizio nel gennaio 1997. I pazienti hanno avuto visite di follow-up a due, quattro e otto settimane e successivamente ogni quattro settimane, in cui essi sono stati sottoposti ad una valutazione clinica e il monitoraggio di laboratorio di routine, tra cui conta delle cellule CD4 e la misurazione del plasma livelli di HIV-1 RNA. Il test è stato eseguito ultrasensibile alle settimane 16, 24, 36, e 48. La gravità degli eventi avversi è stato determinato in base ai criteri di tossicità del National Cancer Institute. 30 In questa scala, un grado di 0 indica l'assenza di effetti negativi, un grado di 1 un effetto minimo, un grado di 2 un lieve effetto, un grado di 3 un effetto moderato e un grado di 4 un effetto grave. Analisi statistica utilizzando un test chi-quadrato, abbiamo confrontato i tassi di risposta tra i gruppi di trattamento in termini di percentuale di pazienti con soppressione di plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie per millilitro (l'esito primario di efficacia) e come la percentuale per i quali era meno di 50 copie per millilitro. Abbiamo fatto il confronto tra i due regimi contenenti efavirenz e il regime contenente indinavir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Per l'analisi in base al trattamento ricevuto, abbiamo incluso solo i pazienti per i quali i risultati sono stati misurati a intervalli di tempo specificati. L'analisi intention-to-treat ha coinvolto tutti i pazienti arruolati nello studio, compresi quelli attribuiti a un regime, ma mai trattati in questo pazienti di analisi che hanno interrotto il trattamento sono stati considerati di aver avuto alcuna risposta. Qualsiasi valore che mancava in qualsiasi punto fu imputato come non-risposta, ad eccezione dei valori mancanti per le quali le misurazioni precedenti e successive indicate successo del trattamento, nel qual caso sono stati censurati i dati. Per valutare l'attività antiretrovirale nei pazienti con alti livelli di plasmatici di HIV-1 RNA, abbiamo effettuato un'analisi post hoc dei tassi di risposta per il sottogruppo di pazienti con livelli basali di più di 100.000 copie per millilitro. Abbiamo usato l'analisi della varianza per confrontare le modifiche da linea di base nei livelli di plasmatici di HIV-1 RNA e conta delle cellule CD4. Nell'analisi degli eventi avversi, abbiamo confrontato i trattamenti di test chi-quadrato a due a due. Tutti i valori P riportati sono due lati. valori di P non sono stati aggiustati per le analisi ripetute. Risultati Caratteristiche dei pazienti Un totale di 450 pazienti sono stati arruolati nello studio tra gennaio e settembre 1997. La linea di base caratteristiche dei pazienti erano simili tra i tre gruppi (Tabella 1 Tabella 1 linea di base caratteristiche dei pazienti.). Follow-up e l'interruzione del trattamento La durata mediana del follow-up è stata di 47,9 settimane (335 giorni). Il dieci per cento dei pazienti (46 su 450) sono stati persi al follow-up o ha ritirato il consenso. La durata del follow-up e la percentuale di pazienti persi al follow-up erano simili tra tutti i gruppi di trattamento. Diciannove dei pazienti (4 per cento) sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento, ma non ha ricevuto il trattamento. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, è stata maggiore nel gruppo trattato con indinavir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (43 per cento) rispetto al gruppo trattato con efavirenz e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (27 per cento, P0.005). Quarantanove pazienti (11 per cento) ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (30 nel gruppo trattato con indinavir più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, 10 nel gruppo trattato con efavirenz più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, e 9 nel gruppo data efavirenz più indinavir). Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi è risultata significativamente più alta nel gruppo di tre farmaci che comprendeva indinavir che in uno dei gruppi di efavirenz (P0.001). Questi eventi avversi sono stati in gran parte gastrointestinale 9 dei 16 eventi gastrointestinali sono stati minimi o lieve, e 7 sono stati moderati. La maggior parte dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi ha fatto in modo nelle prime 12 settimane dello studio. Dieci pazienti (2 per cento) ha interrotto la terapia a causa di una mancanza di effetto terapeutico o causa di una mancanza di risposta virologica. Soppressione di plasmatici di HIV-1 RNA a livelli non rilevabili La percentuale di pazienti con soppressione di plasmatici di HIV-1 RNA a livelli non rilevabili in base al dosaggio standard (400 copie per millilitro) è mostrato in Figura 1 Figura 1 Percentuale di pazienti con HIV-Plasma 1 RNA inferiore a 400 copie per millilitro, secondo un'analisi basata sul trattamento ricevuto (Pannello a) e l'intention to treat (pannello B). Nell'analisi in base al trattamento ricevuto, il regime di efavirenz più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa-era più efficace rispetto al regime di indinavir più inibitori in tutti i punti (Figura 1A) nucleosidici della trascrittasi inversa. Queste differenze erano statisticamente significative alle settimane 2, 4, 8, 16, e 48. Il regime di indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori era più efficace rispetto al regime di efavirenz più indinavir in più punti, ma è stato significativamente superiore solo alla settimana 36. nell'analisi intention-to-treat, il regime di efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori è stata significativamente più efficace rispetto al regime di indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori in tutti i punti (Figura 1B). I tassi di risposta a 48 settimane erano il 70 per cento per il gruppo trattato con efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori, 48 per cento per il gruppo trattato con indinavir più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, e il 53 per cento per il gruppo trattato con efavirenz più indinavir. La percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per millilitro a seconda del dosaggio ultrasensibile è mostrato nella Figura 2 Figura 2 percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per millilitro, Secondo un'analisi basata sul trattamento ricevuto (Pannello a) e l'intention to treat (pannello B). Nell'analisi in base al trattamento ricevuto, il regime di efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori era più efficace rispetto al regime di indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa-inibitori in tutti i punti (Figura 2a), e in modo significativo alle settimane 16 e 48. Il tassi di risposta erano più alti nel gruppo data indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori rispetto al gruppo trattato con efavirenz più indinavir in tutti i punti dopo la settimana 16, ma non sono mai stati significativamente più alti. Nell'analisi intention-to-treat, il regime di efavirenz più nucleosidico della trascrittasi inversa-inibitori è stata significativamente più efficace rispetto al regime di indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori in tutti i punti (Figura 2b). Tassi di risposta stratificati in base alla linea di base di HIV-1 RNA L'analisi dei sottogruppi delle percentuali dei pazienti con HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per millilitro a 48 settimane, stratificati in base al plasma base-line di HIV-1 RNA , è mostrato in Figura 3 Figura 3 percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per millilitro alla settimana 48, stratificati in base alla linea di base plasmatici di HIV-1 RNA livello. Quando abbiamo confrontato i regimi nei pazienti con livelli di HIV-1 RNA di almeno 100.000 copie per millilitro alla linea di base, abbiamo scoperto che il regime di efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori è stata significativamente più efficace rispetto a quella di indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori . I tassi di risposta nel sottogruppo di pazienti con livelli di HIV-1 RNA di almeno 100.000 copie per millilitro alla linea di base erano uguali o superiori a quelli nel sottogruppo di pazienti con livelli di linea di base di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie per millilitro per il gruppo trattato con efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori. Modifiche da Linea Base in CD4 cellulare Conteggi Aumenti significativi dalla linea di base nella conta delle cellule CD4 sono stati trovati in tutti e tre i gruppi in tutti i punti. A 48 settimane di terapia, gli aumenti medi di 201, 185 e 180 cellule per millimetro cubo sono stati trovati nel gruppo trattato con efavirenz più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, il gruppo trattato con indinavir più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, e il gruppo dato efavirenz più indinavir, rispettivamente (Figura 4 Figura 4 media (SD) Variazione da linea Base in CD4 cellulare Conte Secondo un'analisi basata sul trattamento ricevuto.). Che definiscono l'AIDS Malattie Il tasso globale di eventi AIDS-nuovi è stata bassa solo sette pazienti nel gruppo trattato con efavirenz più inibitori, nove pazienti nel gruppo trattato con indinavir nucleosidici della trascrittasi inversa, più inibitori, e tre pazienti nel gruppo nucleosidici della trascrittasi inversa dato efavirenz più indinavir avuto questi eventi. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi. Eventi avversi in pazienti in tutti e tre i gruppi, i più comuni eventi avversi correlati al trattamento che sono stati almeno una lieve gravità sono stati nausea, rash maculopapulare, vomito, affaticamento, mal di testa e vertigini. I tassi di nausea (27 per cento), vomito (15 per cento), dolore (soprattutto del fianco, 11 per cento), e aumento dei livelli di bilirubina (8 per cento) erano significativamente più elevati (da non più di 12, 7 e 2 e meno di 1 punti percentuali, rispettivamente) nel gruppo trattato con indinavir più nucleosidici della trascrittasi inversa-inibitori rispetto nei due gruppi trattati con regimi contenenti efavirenz. I tassi di rash maculopapulare e l'insonnia erano più alti nel gruppo efavirenz dato più indinavir rispetto al gruppo trattato con indinavir più inibitori (16 per cento contro 6 per cento e 6 per cento contro l'1 per cento, rispettivamente) nucleosidici della trascrittasi inversa. Vertigini e difficoltà di concentrazione sono stati più frequenti nel gruppo trattato con efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa-inibitori rispetto al gruppo trattato con indinavir e nucleosidici della trascrittasi inversa-inibitori (9 per cento contro l'8 per cento e il 9 per cento contro l'8 per cento, rispettivamente). Due gruppi distinti di eventi avversi eruzioni cutanee e dei sintomi del sistema nervoso centrale sono stati analizzati separatamente. Entrambi i gruppi che ricevono i regimi contenenti efavirenz avevano tassi più elevati di eruzione cutanea (34 per cento per ogni gruppo) rispetto al gruppo trattato con indinavir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (18 per cento). Nessuno dei pazienti che hanno ricevuto efavirenz ha avuto un grave rash, e la durata mediana del rash è stato di 14 giorni. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a causa di eruzione cutanea. Centrale sintomi del sistema nervoso riportati in tutti i gruppi di trattamento compresi, ma non sono limitati a, vertigini, difficoltà di concentrazione, insonnia, e sogni anormali. L'incidenza era 58 per cento nel gruppo trattato con efavirenz più inibitori, 53 per cento nel gruppo trattato con efavirenz più indinavir, e il 26 per cento nel gruppo data indinavir nucleosidici della trascrittasi inversa, più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa-(P0.001). Non gravi eventi avversi sono stati riportati, e la durata media dei sintomi era di 19 a 22 giorni. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a causa di questi sintomi del sistema nervoso centrale. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti, ad eccezione di iperbilirubinemia, che era più frequente nel gruppo trattato con indinavir più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa-. Un paziente nel gruppo trattato con efavirenz più indinavir è morto di linfoma durante le prime 48 settimane dello studio. La morte non è stato considerato essere correlato al trattamento. Discussione In questo open-label, studio randomizzato, abbiamo scoperto che la combinazione di efavirenz più zidovudina e lamivudina ha avuto migliore attività antiretrovirale e un minor numero di effetti collaterali rispetto al trattamento con indinavir più questi stessi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in pazienti HIV-1infected che avevano base - conta linea di cellule CD4 superiore a 50 cellule per millimetro cubo e livelli plasmatici di HIV-1 RNA di più di 10.000 copie per millilitro. La maggior parte dei pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia antiretrovirale. La combinazione di due farmaci di efavirenz più indinavir ha avuto un minor numero di effetti collaterali rispetto alla combinazione di indinavir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, e l'efficacia dei due regimi è stata simile. Secondo un'analisi intention-to-treat, le percentuali di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie per millilitro a 48 settimane erano il 70 per cento nel gruppo assegnato a efavirenz più nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori, 53 per cento in il gruppo assegnato a efavirenz più indinavir, e il 48 per cento nel gruppo assegnato a indinavir più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. La correlazione tra livelli plasmatici di HIV-1 RNA e gli esiti clinici è ben definito, e l'uso di questi livelli come un surrogato per l'efficacia è ampiamente accettato, 31-34 soprattutto quando sono disponibili i dati al di là di 24 settimane. Il significato clinico di questi dati si riflette nelle recenti modifiche alle linee guida terapeutiche per il trattamento di HIV-1. La combinazione di efavirenz e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa è ora incluso come preferito terapia di prima linea. 35 che confermano l'analisi del risultato primario di efficacia sono i dati ottenuti attraverso l'uso del plasma ultrasensibile di HIV-1 RNA test. 36-38 massima soppressione antivirale, come dimostrato dalla diminuzione del plasmatici di HIV-1 RNA a livelli inferiori al limite di quantificazione dei test più sensibili, ha dimostrato di essere predittivi di risposta antivirale più sostenuto e sta diventando sempre più l'obiettivo della terapia antiretrovirale . 39 La nostra analisi sottogruppo di outcome di efficacia, stratificati in base ai livelli basali di HIV-1 RNA, ha indicato inibitori che la combinazione di efavirenz più nucleosidico della trascrittasi inversa era altrettanto efficace in pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA di almeno 100.000 copie per millilitro alla linea di base. Abbiamo effettuato due analisi separate e complementari di questi dati. L'analisi secondo il trattamento effettivo indirizzata la probabilità che un paziente che continua a ricevere trattamento per qualsiasi dato tempo avrà soppressione della replicazione virale al di sotto dei livelli quantificabili. Non ha considerazione per i pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di tossicità o la mancanza di risposta antivirale adeguata. 40 intention-to-treat L'analisi (in cui l'interruzione del trattamento è stato contato come fallimento del trattamento) incorporato tali interruzioni e, quindi, è una misura dell'efficacia dei regimi di trattamento. Non ha preso in considerazione il motivo di interruzione, comunque, e quindi potrebbe sovrastimare l'importanza di interruzioni che non sono clinicamente rilevante. 41-43 Questi tipi complementari di analisi ha mostrato il regime di efavirenz più zidovudina e lamivudina per essere più efficace rispetto alla combinazione di indinavir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Ci sono state differenze nei tassi di interruzione del trattamento. I tassi complessivi di interruzione sono stati influenzati da un numero inaspettatamente alto di pazienti che hanno abbandonato lo studio per motivi sconosciuti che erano estranei alla sicurezza o efficacia. Il più alto tasso di interruzione nel gruppo trattato con indinavir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa era in gran parte a causa di effetti gastrointestinali (11 per cento). Questo tasso è coerente con i dati riportati per i pazienti trattati per la prima volta sia indinavir e zidovudina in concomitanza. 44 Il nostro studio è stato condotto in modo aperto a causa della complessità di accecare pazienti alle assegnazioni di trattamento. Per fare ciò avrebbe richiesto che tutti i pazienti ingeriscono un totale di 29 pillole al giorno, somministrati tre volte al giorno da cinque bottiglie separati. La preoccupazione che la complessità di un tale programma di dosaggio avrebbe compromesso la conformità e la sicurezza del paziente ha indotto la decisione di condurre lo studio in modo aperto. Per bilanciare la natura open-label del disegno dello studio, i medici e il personale del laboratorio centrale conducendo i test di efficacia non erano a conoscenza del trattamento assegnato, ed i pazienti ed i loro medici non erano a conoscenza dei risultati di efficacia attraverso le prime 24 settimane dello studio . Sebbene sia impossibile sconto con assoluta certezza un effetto di questo disegno sui risultati, è altamente rassicurante che anche se i pazienti erano consapevoli dei loro compiti di trattamento, non vi sono differenze significative tra i gruppi di trattamento in termini di numero di pazienti che erano persi al follow-up o il numero assegnato a un gruppo di trattamento, ma che non ha mai ricevuto il trattamento. I nostri risultati sostengono fortemente l'uso di efavirenz in pazienti HIV-1infected che non hanno ricevuto un trattamento in precedenza. L'attività antivirale superiore del regime di efavirenz e due inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici rispetto ad una combinazione di tre farmaci contenente un inibitore della proteasi non è stato previsto. La preoccupazione che gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa come classe hanno attività antivirale meno così come una soglia più bassa per lo sviluppo della resistenza di inibitori della proteasi non sembra essere giustificato per efavirenz. I nostri risultati sollevano la questione dell'importanza dei fattori farmacologici in termini di efficacia. Il rapporto tra i livelli minimi libera dalla droga di efavirenz nel plasma per l'importo richiesto in vitro di inibire il 90 per cento del virus wild-type senza proteine ​​è 26. 45 Questo fatto, unito alla lunga emivita terminale di efavirenz (40 a 55 ore), suggerisce che è altamente improbabile che la variabilità tra i pazienti in termini di farmacocinetica o anche una omissione occasionale di una dose comporterebbe livelli di valle subterapeutiche e un aumento del rischio della comparsa di un virus resistente. I vantaggi farmacocinetici di efavirenz possono presentare un notevole ostacolo farmacologico al fallimento del trattamento che potrebbe essere di fondamentale importanza per il successo di un regime antiretrovirale. Questo studio è stato interamente finanziato da DuPont Pharmaceuticals. Informazioni Origine Dal Klinikum der J. W. Goethe Universität, Francoforte, Germania (SS) Ricerca Clinica di Puerto Rico, San Juan (JM-R.) Miriam Hospital, Providence, RI (TST) Sunnybrook e donne Collegio Health Sciences Centre, Università di Toronto, Toronto (AR) Università di Texas Southwestern Medical School, Dallas (DS) Università di MissouriKansas City School of Medicine e il Consorzio di ricerca Kansas City AIDS, Kansas City (JS) Pacific Oaks Research, Beverly Hills, in California. (RS) Università del Texas Health Science center, Houston ( PJ) e Dupont Pharmaceuticals Company, Wilmington, Del. (DFLDFDJMNMR). Indirizzo richieste di ristampa al Dott Manion al Dupont Pharmaceuticals Società, Chestnut Run Plaza, Rm. HR 2003 974 Centro Rd. Wilmington, DE 19805, o douglas. j.maniondupontpharma. com. Gli altri membri del gruppo di studio sono elencati in Appendice. Appendice Le seguenti istituzioni e gli investigatori hanno partecipato nello studio 006: Centro di Immunologia speciale, Chicago D. Berger Malattie Infettive, Indianapolis J. nero Drug Research Services, Metairie, La B. Lutz Boulder Community Hospital, Boulder, Colorado C. Steinberg Palm.. Beach Research center, West Palm Beach, in Florida. B. Miskin Centro di Immunologia speciale, Fort Lauderdale, in Florida. W. Reiter San Luca Medical Group, San Diego, in California. D. Pearce Università di MissouriKansas City Medical School e Kansas City Consorzio AIDS Research, Kansas City D. Butcher Arizona Clinical Research center, Tucson J. Carmichael New York M. Glesby Miriam Hospital, Providence, RIT Flanigan malattie infettive Research Institute, a Tampa, in Florida. B. Yangco Thomas Jefferson University, Philadelphia T. Babinchak , K. Henning, e R. Pomerantz St. Michaels Medical center, Newark, NJJ Boghossian Medical college of Georgia, Augusta C. Newman Novum, Washington, DCM Mustafa Centro di Immunologia speciale, Irvine, in California. P. Cimoch ID Consultants, Charlotte , NCJ Lang University of Kentucky Medical Center, Lexington R. Greenberg diagnostica Clinica di San Antonio, San Antonio, Tex. R. Fetchick e J. Matlock AIDS Healthcare Foundation, Los Angeles C. Farthing Novum, Seattle J. Olliffe di Santo Stefano Centro , Londra M. Nelson Royal free Hospital di Londra M. Johnson e M. Hospital Youle Hove generale, Hove, Sussex, Regno Unito M. Fisher San Juan Veterans Affairs Medical center, San Juan, PRC Ramirez-Ronda Philadelphia C. Williamson Amministrazione clinici Network, New York A. Vaughn Bradenton, in Florida. E. Godofsky. 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