Fosfatidilserina 55

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Fosfatidilserina Fosfatidilserina 1. - Struttura e Occurrence Anche se fosfatidilserina o 1,2-diacyl - SN - glycero-3-fosfo - L - serine è distribuito ampiamente tra animali, piante e microrganismi, è di solito inferiore al 10 del totale dei fosfolipidi, la maggiore concentrazione di essere in mielina dal tessuto cerebrale. Tuttavia, si può comprendere da 10 a 20 moli del fosfolipide totale nella membrana plasmatica e reticolo endoplasmatico della cellula. In lieviti, come Saccharomyces cerivisiae. è un componente minore della maggior organelli cellulari diversi dalla membrana plasmatica, dove può ammontare a più di 30 dei lipidi totali. Nella maggior parte dei batteri, è una membrana lipidica minore, anche se è importante come intermedio nella biosintesi fosfatidiletanolammina. Le specie molecolari 1-ottadecanoil-2-docosahexaenoyl, che possono essere particolarmente importante nel tessuto cerebrale, è illustrato qui. Fosfatidilserina è un acido (anionico) fosfolipide con tre gruppi ionizzabili, cioè la frazione di fosfato, il gruppo amminico e la funzione carbossilica. Come con altri lipidi acidi, che esiste in natura in forma di sale, ma ha un'alta propensione a chelare al calcio tramite atomi di ossigeno praticati sia il carbossile e frazioni fosfato, modificando la conformazione del gruppo testa polare. Questa interazione può essere di notevole importanza per la funzione biologica di fosfatidilserina, soprattutto durante la formazione ossea per esempio. In cellule animali, la composizione degli acidi grassi di fosfatidilserina varia da tessuto a tessuto, ma non sembra assomigliare fosfolipidi precursori, sia a causa di utilizzazione selettiva di specie molecolari specifici per biosintesi oa causa o rimodellamento del lipide tramite reazioni deacilazione-reacylation con lysophosphatidylserine come intermedio (vedi sotto). Nel plasma umano, 1-stearoil-2-oleoyl e 1-stearoil-2-arachidonoil specie predominano, ma nel cervello (in particolare la materia grigia), retina e molti altri tessuti specie 1-stearoil-2-docosahexaenoyl sono molto abbondanti. Infatti, il rapporto di n -3 a n -6 acidi grassi in fosfatidilserina cervello è molto più elevata che in molte altre lipidi. La distribuzione posizionale degli acidi grassi nel fosfatidilserina da fegato di ratto e cervello bovino sono elencati nella tabella 1. Come con la maggior parte dei fosfolipidi, acidi grassi saturi sono concentrate in posizione sn-1 e polinsaturi in posizione sn -2. Tabella 1. Distribuzione posizionale degli acidi grassi nel fosfatidilserina da fegato di ratto e cervello bovino 1. Legno, R. e Harlow, R. D. Arch. Biochem. Biophys. 135. 272-281 (1969). 2. Yabuuchi, H. e OBrien, J. S. J. Lipid Res. 9. 65-67 (1968). In foglie di Arabidopsis thaliana. utilizzata come pianta modello in molti studi, la composizione in acidi grassi della fosfatidilserina assomiglia a quella di fosfatidiletanolammina. Fosfatidilserine con porzioni di etere-linked (alchil e alchenilici) non sono comuni nei tessuti animali. Essi sono stati trovati nel polmone di ratto, ma sono segnalati per essere relativamente abbondante in obiettivo umana e macrofagi. Come una generalità, la concentrazione di fosfatidilserina è massima in membrane plasmatiche e endosomi, ma è molto bassa nei mitocondri. Come si trova interamente sulla superficie monostrato interna della membrana plasmatica (e di altre membrane cellulari) ed è il più abbondante fosfolipide anionico, può rendere il più grande contributo alla effetti interfacciali nelle membrane coinvolgono interazioni elettrostatiche aspecifiche. Questa distribuzione normale è disturbato durante l'attivazione piastrinica e l'apoptosi cellulare. 2. Biosintesi di fosfatidilserina L - Serine è un acido non essenziale aminoacidi che viene attivamente sintetizzata dalla maggior parte degli organismi. Negli animali, viene prodotto in quasi tutti i tipi di cellule, anche se nel cervello è sintetizzato da astrociti ma non dai neuroni, che devono essere forniti con questo aminoacido per la biosintesi di fosfatidilserina (e delle basi sfingoidi). In batteri e altri organismi procariotici, fosfatidilserina è sintetizzato da un meccanismo analogo a quello di altri fosfolipidi, cioè per reazione di L - serine con CDP-diacilglicerolo (vedere le nostre pagine web su phosphatidylglycerol). Gran parte della fosfatidilserina così formato è decarbossilata al phosphatidylethanolamine, e questo può essere il principale percorso a quest'ultimo in batteri. Come fosfatidilcolina in lievito è prodotta mediante metilazione del fosfatidiletanolammina, fosfatidilserina è il fosfolipide precursore primario in questi organismi. Al contrario nei tessuti animali, ci sono due rotte per fosfatidilserina coinvolgono enzimi distinti (PS sintasi I e II) con 30 omologia e diversi dimisurazione domini ma utilizzando diversi substrati (discusso in maggior dettaglio in un'altra pagina di questo sito). Fosfatidilserina è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico della cellula, o in un dominio specifico di questo definito membrana mitocondriale associata, perché è legato transitoriamente alla membrana esterna mitocondriale. La reazione comporta lo scambio di L - serine con fosfatidilcolina, catalizzata da PS sintasi I o con fosfatidiletanolammina, catalizzata da PS sintasi II. È strettamente dipendente ioni calcio e non richiede ulteriori fonte di energia. La nuova lipidico viene quindi trasportato nei mitocondri, probabilmente per contatto membrana transitorio, dove viene decarbossilata ad phosphatidylethanolamine da un decarbossilasi specifico. Quest'ultimo può tornare al reticolo endoplasmatico dove può essere riconvertito fosfatidilserina mediante l'azione di PS sintasi II. Fosfatidilserina sintasi-I è espressa in tutti i tessuti di topo, ma soprattutto il rene, il fegato e il cervello, mentre la fosfatidilserina sintasi-II è più attivo nel cervello e testicoli e molto meno in altri tessuti. Quest'ultimo enzima ha un'elevata specificità per l'acido docosaesaenoico. Non è noto perché una serie così complessa di reazioni accoppiate è necessario, o perché non ci dovrebbe essere due enzimi. Una virtù del secondo enzima è che l'etanolamina libera e colina formata stanno rapidamente riutilizzati per la sintesi dei fosfolipidi. Così, sia fosfatidilserina e fosfatidiletanolammina sono prodotte senza una riduzione della quantità di fosfatidilcolina. L'eliminazione di entrambi gli enzimi è embrionalmente letale nei topi knock-out, ma ciascuno di essi può essere eliminato separatamente e topi sopravvivere, anche se hanno sostanzialmente i livelli di fosfatidilserina e fosfatidiletanolammina ridotto. È evidente che le concentrazioni cellulari di queste due lipidi sono strettamente collegati e strettamente regolata. Come con altri fosfolipidi, la composizione in acidi grassi finale nei tessuti animali è raggiunto da un processo di rimodellamento noto come ciclo Lands (vedi la pagina web fosfatidilcolina. Per esempio). Il primo passo è l'idrolisi da una fosfolipasi A 2 a lysophosphatidylserine, seguito da reacylation da vari acil-CoA: aciltransferasi lysophospholipid. Un O-aciltransferasi legato alla membrana (MBOAT1) con una preferenza per oleoyl-CoA è stato caratterizzato, mentre un secondo (o MBOAT5 LPCAT3) incorpora catene linoleoyl e arachidonoil (e utilizza anche lisofosfatidilcolina). Nelle piante, gran parte della fosfatidilserina sembra essere prodotto da una reazione base-scambio calcio-dipendente, in cui viene scambiato il gruppo di testa di un fosfolipide esistente per L - serine (cioè meccanicamente simile a PS sintasi I), tuttavia il CDP - percorso diacilglicerolo esiste in alcune specie, ad esempio, Grano. N - Acylphosphatidylserine 'stato segnalato come un componente minore dei lipidi di eritrociti di pecora, cervello bovino e del sistema nervoso centrale dei pesci d'acqua dolce, tra gli altri. La forma - arachidonoyl N può essere il precursore del - arachidonoylserine N endocannabinoidi. 3. funzione biologica Oltre alla sua funzione come componente delle membrane cellulari e come un precursore per altri fosfolipidi, fosfatidilserina è un cofattore essenziale che lega e attiva un gran numero di proteine, in particolare quelli con attività di segnalazione. La presenza di quantità apprezzabili di fosfatidilserina sul volantino citosolico di endosomi e lisosomi permette a questi compartimenti di attraccare con proteine ​​con specifici domini fosfatidilserina vincolante, tra cui alcuni importanti di segnalazione e di effettori fusogeniche. Il spettrina proteine ​​citoscheletriche si lega alla fosfatidilserina, per esempio. Inoltre, l'alta concentrazione di questo anionici risultati lipidi in un accumulo di carica superficiale negativa quali proteine ​​policationici può legarsi. L'effetto è ritenuto che alcune proteine ​​vengono reindirizzati da una membrana porta ad un altro. Inoltre è richiesto da altri enzimi, come Na / K ATPasi e sfingomielinasi neutra. Fosfatidilserina non è coinvolta nella segnalazione cellulare attraverso la formazione di metaboliti, come è il caso con fosfatidilinositolo. Fosfatidilserina è coinvolto nel processo di coagulazione del sangue nelle piastrine, dove viene trasportato dal interna alla superficie esterna di vescicole di membrana che sono derivati ​​da piastrine attivate. Qui, migliora l'attivazione della protrombina in trombina (la molecola chiave nella coagulazione del sangue in cascata) direttamente, o legandosi a siti specifici su due fattori normativi. Apolipoproteina A-1 a lipoproteine ​​ad alta densità ha una funzione di controllo in quanto neutralizza queste proprietà procoagulanti disponendo il fosfolipide in superfici che sono troppo piccole per accogliere il complesso protrombinasi. Fosfatidilserina è noto per avere un ruolo importante nella regolazione della apoptosi (morte cellulare programmata) in risposta a particolari stimoli calcio-dipendenti. La distribuzione normale di questo lipide sul foglietto interno del doppio strato membrana viene poi interrotto a causa della stimolazione di enzimi quali flippases o scramblase, che possono muoversi fosfatidilserina in entrambe le direzioni attraverso la membrana, e l'inibizione della traslocasi aminophospholipid, che restituisce il lipide per il lato interno della membrana. Dopo il trasferimento al foglietto esterno della cellula, si ritiene che un recettore sulla superficie di macrofagi e cellule scavenger relativi riconosce la fosfatidilserina e facilita la rimozione delle cellule apoptotiche e il loro contenuto potenzialmente tossici o immunogenici in un modo non infiammatoria. Il legame di fosfatidilserina di proteine ​​specifiche, come ad esempio apolipoproteina H (2-glicoproteina 1), migliora il riconoscimento e lo spazio. Questo processo è essenziale per lo sviluppo del polmone e del cervello, ed è anche rilevante per situazioni cliniche in cui apoptosi svolge un ruolo importante, come il cancro, autoimmunità cronica e infezioni. Il processo di apoptosi è spesso accompagnata da generazione di specie reattive dell'ossigeno, che provoca rapida ossidazione degli acidi grassi in fosfatidilserina prima di questo lipide è esternalizzato. In effetti, è ormai evidente che soltanto le specie molecolari di fosfatidilserina con un gruppo sn -2 acile ossidativa tronco che incorpora terminali frazioni acilici saturi sono riconosciuti dai recettori scavenger nei macrofagi come un prerequisito per fagocitazione delle cellule apoptotiche. Inoltre, quantità apprezzabili di fosfatidilserina si trasferiscano da un meccanismo simile alla superficie dei linfociti T che esprimono bassi livelli di transmembrana tirosina fosfatasi. Questo cambiamento nella distribuzione agisce come un meccanismo di segnalazione per modulare l'attività di alcune proteine ​​di membrana. La proteina annessina V si lega con elevata specificità di fosfatidilserina e viene utilizzato come sonda per rilevare le cellule apoptotiche. Un'ulteriore funzione insolito di fosfatidilserina è che è un componente chiave dei complessi lipide-calcio-fosfato che avviano la deposizione minerale durante la formazione di osso. È stato stabilito che la fosfatidilserina e fosfato inorganico devono essere presenti, prima di ioni calcio vengono introdotti, quando l'alta affinità della fosfatidilserina per ioni calcio diventa importante. Le alte concentrazioni di acido docosaesaenoico (DHA) nel cervello e fosfatidilserina retinica sono certamente importanti per lo sviluppo e la funzione di questi tessuti. L'accumulo di fosfatidilserina in membrane neuronali è promosso da DHA, e questo è importante per il mantenimento della sopravvivenza neuronale. Fosfatidilserina può anche un serbatoio di DHA per la formazione protectin nel tessuto neuronale. D'altra parte, la Food and Drug Administration negli Stati Uniti ritiene che ci sono poche prove scientifiche a sostegno di rivendicazioni che gli integratori alimentari di fosfatidilserina riducono il rischio di demenza o di disfunzione cognitiva nei pazienti anziani. Altre indicazioni nutrizionali appaiono anche dubbia. Gli anticorpi anti-fosfatidilserina si formano in alcuni stati patologici, tra cui la trombosi e la perdita ricorrente di gravidanza spontanea. 4. Lysophosphatidylserin e, con un acido grasso in posizione sn -1 solo, è noto per essere un mediatore di alcuni processi biologici, ed è presumibilmente formata principalmente da deacilazione di fosfatidilserina da fosfolipasi. È stato rilevato dopo lesioni ai tessuti animali (crescita del tumore, rigetto, ustioni), e può avere una funzione simile all'acido lysophosphatidic in cella di segnalazione, per esempio nella regolazione del flusso di calcio attraverso un recettore specifico. C'è anche un mammifero specifico fosfatidilserina fosfolipasi A 1. che idrolizza il gruppo sn -1 acile generare sn -2-liso-fosfatidilserina. Lysophosphatidylserine può essere generato quando le cellule sono danneggiate, quando può diffondere e trasmettere le informazioni ad altre cellule, cellule particolare albero, ed è prodotto per migliorare liquidazione dei neutrofili attivati ​​e morenti. Essa ha anche un ruolo nella risoluzione dell'infiammazione. Nelle infezioni schistosome, lysophosphatidylserine dal parassita si crede di essere una molecola attivatore chiave nell'ospite. Piuttosto specificamente, la sn -2-liso-fosfatidilserina stimola degranulazione dei mastociti - maggior parte degli altri lysophospholipids non hanno tale attività. Inoltre, i derivati ​​lysophosphatidylserine carichi negativamente tendono ad organizzarsi in strutture nonbilayer e si ritiene per facilitare la piegatura di alcune proteine ​​di membrana in situ meglio di lipidi doppio strato di formazione. 5. Phosphatidyl - L - threonine. che è strettamente correlato strutturalmente e metabolicamente di fosfatidilserina, è stato diagnosticato in cervello degli animali e dei muscoli del tonno, prima che fosse caratterizzato definitivamente come un componente minore di polioma virus trasformato fibroblasti embrionali di criceti, neuroni dell'ippocampo in coltura e macrofagi. È stato rilevato anche in alcune specie batteriche. studi biosintetici con microsomi da cervello di ratto suggeriscono che è sintetizzato dallo stesso enzima base-scambio coinvolti nella sintesi fosfatidilserina, ma con l'attività di gran lunga inferiore. Negli animali di laboratorio, è appena rilevabile nei tessuti normali come il cervello, ed è decarbossilata nei mitocondri in vitro per phosphatidylisopropanolamine. Phosphatidyl - L - aspartate e phosphatidyl - L - glutamate con legami anidride carbossilato-fosfato sono stati recentemente rilevati nel cervello di ratto. Lysophosphatidylthreonine, con un acido grasso in posizione Sn - solo 1, mostra molte delle attività biologiche riportati per lysophosphatidylserine in vitro. anche se non è noto se è attiva anche in vivo. Un ulteriore fosfolipide amminoacidi legati, phosphatidyl - O - N - (2-idrossietil) glicina è stato isolato da alghe brune della famiglia Phaeophyceae, come Fucus serratus. dove può ammontare a ben il 25 del totale dei lipidi. La composizione in acidi grassi è distintivo che l'acido arachidonico comprende circa 80 del totale. Un componente fosfolipidica minore dal batterio Escherichia coli contiene un'unità dipeptide, cioè phosphatidylserylglutamate. Phosphatidylethanolamineglutamate è stato rilevato nel batterio Peredibacter starrii. Altri fosfolipidi contenenti acido amino (lipoaminoacidi complessi) sono più strettamente correlate a phosphatidylglycerol nella struttura e biosintesi. 6. Analisi Come con altri lipidi acidi, gli ioni metallici associati con l'analisi fosfatidilserina cesto, anche se il problema può essere risolto con un lavaggio acido. È facilmente separato dagli altri fosfolipidi da bidimensionale cromatografia su strato sottile, ma picchi sagomati mal si vedono spesso con cromatografia liquida ad alta prestazione. La spettrometria di massa è utilizzato sempre più per l'analisi specie molecolari e quantificazione. Letture consigliate Bogdanov, M. e Dowhan, W. Lipid-assistito ripiegamento delle proteine. J. Biol. Chem. 274. 36.827-36.830 (1999) (DOI: 10,1074 / jbc.274.52.36827). Buckland, A. G. e Wilton, fosfolipidi in corrente continua, anionici, interfacciale legame e la regolazione delle funzioni cellulari. Biochim. Biophys. Acta. 1483. 199-216 (2000) (DOI: 10.1016 / S1388-1981 (99) 00.188-2). Chaurio, R. A. Janko, C. Munoz, L. E. Frey, B. Herrmann, M. e Gaipl, fosfolipidi statunitensi: i principali attori apoptosi e regolazione immunitaria. Molecole. 14. 4892-4914 (2009) (DOI: 10,3390 / molecules14124892). Christie, W. W. e Han, X. 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