Leukeran 11

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AVVERTENZA LEUKERAN (clorambucile) può sopprimere gravemente funzione del midollo osseo. Chlorambucil è una sostanza cancerogena per l'uomo. Chlorambucil è probabilmente mutageno e teratogeno negli esseri umani. Chlorambucil produce infertilità umana (vedi avvertenze e precauzioni). DESCRIZIONE LEUKERAN (clorambucile) è stato sintetizzato da Everett et al. È un agente alchilante bifunzionale del tipo mostarda azotata che è stato trovato attivo contro le malattie neoplastiche umane selezionati. Chlorambucil è noto chimicamente come 4-bis (2-chlorethyl) Acido aminobenzenebutanoic e ha la seguente formula di struttura: Chlorambucil idrolizza in acqua ed ha un pKa di 5.8. LEUKERAN (clorambucile) è disponibile in forma di compresse per la somministrazione orale. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg clorambucile e gli eccipienti di biossido di silicio colloidale, ipromellosa, lattosio (anidro), macrogol / PEG 400, cellulosa microcristallina, ossido di ferro rosso, acido stearico, biossido di titanio e ossido di ferro giallo. CLINICA Chlorambucil farmacologia è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo singole dosi orali di 0,6 a 1,2 mg / kg, livelli clorambucile plasmatici di picco (Cmax) vengono raggiunte entro 1 ora e l'eliminazione emivita (t 0,7 ore. Chlorambucil ed i suoi metaboliti si legano ampiamente alle proteine ​​plasmatiche e tissutali. in vitro, clorambucil è 99 legato alle proteine ​​plasmatiche, in particolare l'albumina. livelli di liquido cerebrospinale di clorambucile non sono stati determinati. la prova di teratogenicità umana suggerisce che il farmaco attraversa la placenta. Chlorambucil è ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente per senape fenilacetico, che ha attività antineoplastica. Chlorambucil e del suo principale metabolita spontaneamente degradano in vivo formare monoidrossi e diidrossi derivati. dopo una singola dose di clorambucile radiomarcata (14 C), circa il 15 e 60 della radioattività appare nelle urine dopo 24 ore. Ancora una volta, a meno di 1 della radioattività urinaria è in forma di clorambucile o senape fenilacetico. in sintesi, i dati di farmacocinetica suggeriscono che clorambucile orale subisce una rapida liquidazione assorbimento e plasma gastrointestinale e che è quasi completamente metabolizzato, avendo l'escrezione urinaria estremamente basso. INDICAZIONI E USO LEUKERAN (clorambucile) è indicato nel trattamento di linfatica cronica (linfocitica) leucemie, linfomi maligni, tra cui linfosarcoma, gigante linfoma follicolare, e la malattia di Hodgkin. Non è curativo in qualsiasi di questi disturbi, ma può produrre clinicamente utile palliativo. CONTROINDICAZIONI Chlorambucil non deve essere usato in pazienti la cui malattia ha dimostrato una resistenza prima l'agente. I pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al clorambucil non deve essere somministrato il farmaco. Ci possono essere cross-ipersensibilità (rash cutaneo) tra il clorambucile e altri agenti alchilanti. AVVERTENZE A causa delle sue proprietà cancerogene, clorambucile non deve essere somministrato a pazienti con condizioni diverse da leucemia linfatica cronica o linfomi maligni. sono state osservate convulsioni, la sterilità, la leucemia e tumori secondari quando clorambucile è stato impiegato nella terapia di malattie maligne e non maligne. Ci sono molte segnalazioni di leucemia acuta derivante da pazienti con malattie sia maligne e non maligne dopo il trattamento clorambucil. In molti casi, questi pazienti hanno anche ricevuto altri agenti chemioterapici o qualche forma di radioterapia. La quantificazione del rischio di clorambucile-induzione di leucemia o carcinoma in esseri umani non è possibile. La valutazione dei rapporti pubblicati di leucemia sviluppare nei pazienti che hanno ricevuto clorambucile (e di altri agenti alchilanti) suggerisce che il rischio di leukemogenesis aumenta sia con la cronicità di trattamento e di grandi dosi cumulative. Tuttavia, non è stato possibile definire una dose cumulativa di sotto della quale non vi è alcun rischio di induzione di malignità secondaria. I potenziali benefici dalla terapia clorambucile devono essere valutati su base individuale contro il possibile rischio di induzione di un tumore maligno secondario. Il clorambucile ha mostrato di causare chromatid o cromosoma danni negli esseri umani. Sia la sterilità reversibile e permanente sono stati osservati in entrambi i sessi che ricevono clorambucile. Un'alta incidenza della sterilità è stata documentata quando clorambucile viene somministrato ai maschi in età prepuberale e puberale. azoospermia prolungato o permanente è stato osservato anche nei maschi adulti. Mentre la maggior parte dei rapporti di disfunzione gonadica secondaria a clorambucil sono legati ai maschi, l'induzione di amenorrea nelle femmine con agenti alchilanti è ben documentato e clorambucil è in grado di produrre amenorrea. studi autoptici delle ovaie di donne con linfoma maligno trattati con chemioterapia di combinazione tra cui clorambucile hanno mostrato diversi gradi di fibrosi, vasculite, e l'esaurimento dei follicoli primordiali. Sono stati segnalati rari casi di eruzione cutanea progressione di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, o sindrome di Stevens-Johnson. Chlorambucil deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee. Gravidanza Gravidanza categoria D. Chlorambucil può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. agenesia renale monolaterale è stata osservata in 2 figli le cui madri ricevuto clorambucile durante il primo trimestre. malformazioni urogenitali, tra cui l'assenza di un rene, sono stati trovati in feti di ratti trattati con clorambucile. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. PRECAUZIONI Generale Molti pazienti sviluppano una linfopenia lentamente progressiva durante il trattamento. La conta dei linfociti ritorna solitamente rapidamente a livelli normali dopo il completamento della terapia farmacologica. La maggior parte dei pazienti hanno un po 'di neutropenia dopo la terza settimana di trattamento e questo può continuare fino a 10 giorni dopo l'ultima dose. Successivamente, la conta dei neutrofili torna di solito rapidamente alla normalità. neutropenia grave sembra essere correlato al dosaggio e di solito si verifica solo nei pazienti che hanno ricevuto un dosaggio totale di 6,5 mg / kg o più in un ciclo di terapia con dosaggio continuo. Circa un quarto di tutti i pazienti che hanno ricevuto il programma di continuo dosi, e un terzo di quelli trattati con questo dosaggio in 8 settimane o meno possono essere tenuti a sviluppare neutropenia grave. Mentre non è necessario interrompere clorambucile alla prima evidenza di una caduta della conta dei neutrofili, si deve ricordare che la caduta può continuare per 10 giorni dopo l'ultima dose, e che la dose totale avvicina 6,5 ​​mg / kg, c'è il rischio di provocare danni irreversibili midollo osseo. La dose di clorambucile deve essere ridotta se leucociti o piastrine scendono al di sotto dei valori normali e devono essere interrotti per la depressione più grave. Chlorambucil non deve essere somministrato a dosaggi pieni prima di 4 settimane dopo un ciclo completo di radioterapia o chemioterapia a causa della vulnerabilità del midollo osseo per danneggiare in queste condizioni. Se i conteggi pre-terapia leucociti o piastrine sono depressi dal processo della malattia del midollo osseo prima della istituzione della terapia, il trattamento deve essere istituito con un dosaggio ridotto. Persistentemente bassi dei neutrofili e delle piastrine conteggi o linfocitosi periferica suggeriscono l'infiltrazione del midollo osseo. Se confermato dall'esame del midollo osseo, il dosaggio giornaliero di clorambucile non deve superare 0,1 mg / kg. Chlorambucil sembra essere relativamente privo di effetti collaterali gastrointestinali o altre prove di tossicità a parte l'azione depressiva midollo osseo. Negli esseri umani, singole dosi orali di 20 mg o più possono produrre nausea e vomito. I bambini con sindrome nefrosica e pazienti trattati con alte dosi di impulso di clorambucile possono avere un aumentato rischio di convulsioni. Come con qualsiasi farmaco potenzialmente epilettogena, si deve usare cautela quando si somministra clorambucil per i pazienti con una storia di disturbi convulsivi o trauma cranico, o che stanno ricevendo altri farmaci potenzialmente epileptogenic. La somministrazione di vaccini vivi a pazienti immunocompromessi dovrebbe essere evitato. Informazioni per i pazienti pazienti devono essere informati che i principali effetti tossici di clorambucile sono legati alla ipersensibilità, febbre da farmaco, mielosoppressione, epatotossicità, infertilità, convulsioni, tossicità gastrointestinale, e tumori secondari. I pazienti non dovrebbero mai essere consentito di prendere il farmaco senza controllo medico e dovrebbero consultare il proprio medico in caso si manifestasse rash cutaneo, sanguinamento, febbre, ittero, tosse persistente, convulsioni, nausea, vomito, amenorrea, o grumi insoliti / masse. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Gli esami di laboratorio I pazienti devono essere seguite attentamente per evitare danni, mettendo in pericolo la vita al midollo osseo durante il trattamento. l'esame settimanale del sangue dovrebbe essere fatto per determinare i livelli di emoglobina, la conta dei leucociti totali e differenziali, e la conta piastrinica quantitative. Inoltre, durante i primi 3 a 6 settimane di terapia, si raccomanda che la conta dei globuli bianchi effettuati 3 o 4 giorni dopo ciascuna delle settimanali emocromo completo. Galton et al hanno suggerito che seguendo pazienti è utile per tracciare i conteggi di sangue su un grafico allo stesso tempo che il peso corporeo, la temperatura, il volume della milza, ecc vengono registrate. E 'considerato pericoloso per permettere al paziente di andare più di 2 settimane senza ematologiche e l'esame clinico durante il trattamento. Interazioni con altri farmaci Non ci sono interazioni farmaco noto / farmacologiche con clorambucile. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Vedere la sezione AVVERTENZE per informazioni sulla cancerogenesi, mutagenesi, e compromissione della fertilità. Gravidanza teratogeni Effetti: Gravidanza Categoria D: Vedere la sezione AVVERTENZE. Le madri in allattamento Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da clorambucile, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Pediatric Usa non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici. Geriatrici Utilizzare Gli studi clinici di clorambucile non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. REAZIONI AVVERSE ematologica L'effetto collaterale più comune è la depressione midollare, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o. Anche se si verifica spesso soppressione del midollo osseo, di solito è reversibile, se il clorambucile viene ritirata abbastanza presto. Tuttavia, è stata riportata irreversibile insufficienza del midollo osseo. Gastrointestinali Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, diarrea, e ulcerazioni orali si verificano di rado. Tremori SNC, spasmi muscolari, mioclonie, confusione, agitazione, atassia, paresi flaccida, e allucinazioni sono state segnalate come rare reazioni avverse a clorambucile che risolvono dopo la sospensione del farmaco. Sono stati segnalati rari, focali e / o attacchi generalizzati a verificarsi in bambini e adulti a entrambe le dosi giornaliere terapeutiche e regimi di impulso-dosaggio, e in caso di sovradosaggio acuto (vedi PRECAUZIONI: Generale). reazioni dermatologiche allergiche come orticaria e angioedema sono stati segnalati dopo somministrazione o delle successive. ipersensibilità della pelle (tra cui rari casi di eruzione cutanea progressione di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson) è stato riportato (vedi AVVERTENZE). Altro altro ha riportato reazioni avverse comprendono: fibrosi polmonare, epatotossicità e ittero, febbre da farmaci, neuropatia periferica, polmonite interstiziale, cistite sterile, la sterilità, la leucemia e tumori secondari (vedi AVVERTENZE). SOVRADOSAGGIO pancitopenia reversibile è stato il risultato principale di overdose accidentale di clorambucile. si è verificato anche la tossicità neurologica che vanno dal comportamento agitato e atassia a molteplici attacchi epilettici. Poiché non è noto alcun antidoto, il quadro ematico deve essere attentamente monitorata e misure generali di supporto dovrebbe essere istituita, unitamente ad opportune trasfusioni di sangue, se necessario. Chlorambucil non è dializzabile. Oral LD ​​50 dosi singole nei topi sono 123 mg / kg. Nei ratti, una singola dose intraperitoneale di 12,5 mg / kg di clorambucile produce effetti tipici di azoto-senape questi includono l'atrofia dei tessuti linfoidi e membrane mucose intestinali, grave linfopenia diventando massimo in 4 giorni, anemia e trombocitopenia. Dopo questa dose, gli animali cominciano a recuperare entro 3 giorni e appaiono normali in circa una settimana, anche se il midollo osseo non può diventare completamente normale per circa 3 settimane. Una dose intraperitoneale di 18,5 mg / kg uccide circa 50 dei ratti con sviluppo di convulsioni. Per quanto 50 mg / kg è stato somministrato per via orale a ratti come una singola dose, con recupero. Tale dosaggio provoca bradicardia, salivazione eccessiva, ematuria, convulsioni e disfunzione respiratoria. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE La dose orale è di 0,1 a 0,2 mg / kg di peso corporeo al giorno per 3 a 6 settimane, come richiesto. Questo di solito è pari a 4 a 10 mg al giorno per il paziente medio. L'intera dose giornaliera può essere somministrata in una sola volta. Queste dosi sono per l'inizio della terapia o per brevi cicli di trattamento. Il dosaggio deve essere attentamente regolata in base alla risposta del paziente e deve essere ridotto non appena vi è una brusca caduta della conta dei globuli bianchi. I pazienti con malattia di Hodgkin di solito richiedono 0,2 mg / kg al giorno, mentre i pazienti con altri linfomi o leucemia linfocitica cronica di solito richiedono solo 0,1 mg / kg al giorno. Quando infiltrazione linfocitaria del midollo osseo è presente, oppure quando il midollo osseo è ipoplasico, la dose giornaliera non deve superare 0,1 mg / kg (circa 6 mg per il paziente medio). programmi alternativi per il trattamento della leucemia linfocitica cronica impiegando intermittente, bisettimanale, sono stati segnalati o dosi impulsi una volta al mese di clorambucile. orari intermittenti di clorambucile iniziano con una dose iniziale singolo di 0,4 mg / kg. Le dosi sono generalmente aumentati di 0,1 mg / kg fino a quando viene osservato il controllo di linfocitosi o tossicità. Dosi successive vengono modificati per produrre tossicità ematologica mite. Si ritiene che il tasso di risposta della leucemia linfocitica cronica al programma bisettimanale o una volta al mese di somministrazione clorambucil è simile o migliore a quello riportato in precedenza con la somministrazione giornaliera e che la tossicità ematologica era minore o uguale a quello riscontrato in studi con clorambucile giornaliera . Radiazioni e farmaci citotossici rendono il midollo osseo più vulnerabili ai danni, e clorambucile devono essere usati con particolare cautela entro 4 settimane di un ciclo completo di radioterapia o chemioterapia. Tuttavia, piccole dosi di radiazioni palliative negli isolati foci distanza dal midollo osseo di solito non deprimere la conta dei neutrofili e delle piastrine. In questi casi clorambucile può essere dato nel dosaggio consueto. Attualmente è ritenuto che brevi cicli di trattamento sono più sicuro che la terapia di mantenimento continuo, anche se entrambi i metodi sono stati efficaci. Si deve riconoscere che la terapia continuo può dare l'impressione di mantenimento in pazienti che sono in realtà in remissione e non hanno bisogno immediato di ulteriori farmaci. Se viene utilizzato dosaggio di mantenimento, non deve superare 0,1 mg / kg al giorno e può anche essere a partire da 0,03 mg / kg al giorno. Una tipica dose di mantenimento è 2 mg a 4 mg al giorno, o meno, a seconda dello stato del quadro emocromocitometrico. Può quindi essere desiderabile ritirare il farmaco dopo il massimo controllo è stato raggiunto, poiché terapia intermittente riprendendo al momento della recidiva può essere efficace come trattamento continuo. Le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali devono essere utilizzati. Numerose linee guida su questo argomento sono stati pubblicati. 1-8 Non esiste un accordo generale che tutte le procedure raccomandate dalle linee guida sono necessari o opportuni. FORNITURA Leukeran è fornito come marrone, rotonde rivestite con film,, biconvesse contenenti 2 mg clorambucile in bottiglie di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino. Un lato è inciso con GX EG3 e l'altro lato è inciso con una bottiglia di L. 50 (NDC 0173-0635-35). Conservare in frigorifero, 2F). RIFERIMENTI ONS Clinical Practice Committee. Linee guida chemioterapia per il cancro e raccomandazioni per la pratica. Pittsburgh, PA: Società Oncology Nursing 1999: 32-41. Raccomandazioni per un uso appropriato dei farmaci antineoplastici parenterale. Washington, DC: Divisione di Sicurezza, Centro Clinico Dipartimento Farmacia e cancro infermi, National Institutes of Health and Human Services, 1992 US Dipartimento di Salute e Servizi Umani, la pubblicazione Public Health Service NIH 92-2621. 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